Monsieur D., 61 ans, sans antécédent personnel ou familial notable, a été diagnostiqué en 2017 d’un cancer rare : un améloblastome de la mandibule, traité chirurgicalement. En 2019 et 2020, le patient présente deux récidives locales traitées chirurgicalement pour lesquelles des prélèvements cryopréservés sont réalisés. Une troisième récidive locale en 2021 étant non résécable et non irradiable, un traitement systémique doit être introduit. Au vu du caractère rare de la tumeur et de l’absence d’option thérapeutique, le patient est discuté en RCP-FMG de l’Institut Curie et un examen pangénomique sur SeqOIA est validé. L’analyse du génome par GS et ES permet de mettre en évidence une mutation activatrice oncogénique du gène FGFR2 et la RCP-FMG recommande en conséquence un traitement par erdafinitib, un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) agissant sur la différenciation, la prolifération, l’angiogenèse et la survie des cellules tumorales.

Sur cette base, Monsieur D. est inclus dans le programme de recherche clinique BLC 2001 en décembre 2022 et reçoit alors l’erdafitinib. Après plus de 12 mois de traitement, le patient présente toujours une très bonne réponse partielle.

Ce cas clinique illustre l’apport du séquençage à haut débit dans le cadre du PFMG 2025 pour la stratégie thérapeutique des cancers rares, permettant à ce patient de recevoir une thérapie ciblée efficace en fonction des résultats de séquençage.

Suite aux résultats d’une étude pilote menée conjointement par le CRefIX, AURAGEN et SeqOIA, la réalisation d’examens pangénomiques à partir de prélèvements FFPE est déployée progressivement dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025.

Depuis juillet 2023, il est possible d’adresser des prélèvements FFPE à AURAGEN pour les patients résidant dans les territoires d’Outre-Mer pour toutes les préindications de cancérologie du PFMG2025.

Depuis novembre 2023, il est possible d’adresser des prélèvements FFPE à AURAGEN et SeqOIA pour les patients atteints de :

• cancers du pancréas ;
• cholangiocarcinomes ;
• cancers de primitif inconnu ;
• néoplasies neuroendocrines.

et répondant aux critères des préindications de cancérologie du PFMG2025

Retrouvez la note d’information sur le site du PFMG2025.

Le parcours de soins

Plusieurs actions marquantes ont été menées en 2023 pour faciliter le parcours de soins :

• Le recensement de praticiens volontaires qui souhaitent participer à l’interprétation clinico-biologique des données issues du PFMG2025 a été actualisé ;
• Une quatrième campagne de validation de nouvelles préindications a été lancée ;
• L’utilisation de prélèvements fixés (FFPE) en cancérologie est déployée progressivement ;
• De nouvelles recommandations ont été publiées sur le site du PFMG2025 pour les demandes de réanalyse ciblée et pour la mise en place de circuits rapides pour les mineurs ;
• Les deux notices d’information initiales du PFMG2025 ont été déclinées en sept nouvelles versions adaptées à différents niveaux de compréhension pour les adultes, les mineurs et leurs parents.

Chaque mois, les LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN transmettent un bilan d’activité à l’équipe de coordination du PFMG qui en fait une synthèse à l’échelle nationale.

10 845 prescriptions ont été validées en RCP-FMG d’amont en 2023 :

• 8 957 pour les maladies rares
• 97 pour l’oncogénétique
• 1 791 pour les cancers

Et 8 275 comptes rendus ont été remis aux médecins prescripteurs :

• 6 890 pour les maladies rares et l’oncogénétique
• 1 385 pour les cancers

Ainsi, plus de 26 000 prescriptions ont été effectuées et plus de 16 000 comptes-rendus ont été remis aux prescripteurs dans le cadre du PFMG2025.

L’implication forte de nombreux acteurs du parcours de soin se traduit en 2023 par la poursuite de la dynamique de montée en charge de l’activité par rapport aux années précédentes, tant par l’augmentation du nombre de prescriptions (+47% par rapport à 2022) que par le nombre de comptes-rendus remis aux prescripteurs (+57% par rapport à 2022).

On observe toujours un retard du nombre de prescriptions en cancérologie mais leur nombre a fortement augmenté (+69%) en 2023, suite au déploiement de postes de chargés de parcours génomique pour accompagner les prescripteurs sur le terrain et la possibilité d’utiliser différents types de prélèvements tumoraux.

L’augmentation significative du nombre de comptes-rendus en 2023, notamment en génétique constitutionnelle (+62%) illustre également la mobilisation des biologistes pour l’interprétation clinico-biologique, un des enjeux majeurs du PFMG2025. Le recours à des biologistes exerçant en dehors des GCS a permis d’augmenter la capacité d’interprétation des deux LBM-FMG dans un contexte d’augmentation du nombre de prescriptions mais les délais de rendu des résultats restent un point d’attention.

L’avancement des projets pilotes

 Menés dans le cadre de la recherche, les projets pilotes visent à identifier les différents verrous d’ordre technologique, réglementaire et organisationnel au niveau du parcours de soin. Ils comprennent également des projets ancillaires dans le champ des Sciences Humaines et Sociales et d’évaluation médico-économique.

• Les inclusions des 1275 trios dans DEFIDIAG, portant sur la déficience intellectuelle, sont terminées. Les analyses des données sont en cours de finalisation et des premiers résultats ont été présentés aux 12èmes Assises de Génétique Humaine et Médicale;
• Les inclusions sont également terminées pour MULTISARC, portant sur les sarcomes des tissus mous, avec 439 patients randomisés et 10 thérapies ciblées disponibles dans le cadre de l’essai ;
• Le protocole du projet GLUCOGEN, portant sur les formes atypiques de diabète, a été validé par un CPP et soumis à la CNIL ;
• Enfin, le projet POPGEN, en population générale, a inclus les 10250 participants attendus de la cohorte Constances. Le génotypage est achevé et le séquençage du génome complet est finalisé pour 4000 d’entre eux.

La réutilisation des données pour la recherche

L’année 2023 a été marquée par la poursuite de la mise en œuvre du Collecteur Analyseur de Données (CAD), l’infrastructure du PFMG2025 permettant la réutilisation des données du PFMG2025 dans le cadre de la recherche.

La structure juridique a été créée en fin d’année 2022 sous la forme d’un Groupement d’Intérêt Public (GIP) rassemblant neuf membres fondateurs : l’Etat (Ministère du Travail et de la Santé, Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche), AURAGEN, SeqOIA, la Conférence des DG de CHU, Unicancer, l’Inserm, le CEA, l’Inria et France Universités. La première Assemblée Générale du CAD s’est déroulée en Mars 2023. Didier Samuel, PDG de l’Inserm, a été élu Président de l’AG du GIP. Mme Stéphanie Decoopman, représentante de la Conférence des DG de CHU, a été élue Vice-Présidente. Le Directeur Général, Philippe-Jean Bousquet, a pris ses fonctions en Décembre 2023. La mise en place opérationnelle de l’infrastructure du CAD et la conduite des démarches réglementaires se sont accélérées en 2023, avec en particulier le recrutement des équipes techniques et des fonctions support.

En fin d’année 2023, 10 projets de recherche ont été validés par le Comité Scientifique et Ethique du CAD.

Les collaborations internationales

En 2023, le PFMG2025 a poursuivi sa démarche de mise en place d’accords de collaboration avec des initiatives nationales de médecine génomique au travers de la signature d’un Memorandum of Understanding (MoU) avec le Danish National Genome Center. Des discussions ont également été initiées avec le NHS Gemonic Medicine Service et la Hartwig Medical Foundation aux Pays-Bas. L’objectif est de mutualiser les efforts nécessaires à la mise en œuvre de la médecine génomique.

Par ailleurs, la France participe activement à l’initiative européenne « 1+MG » qui a pour objectif de créer un réseau de données génétiques et cliniques à travers l’Europe. En lien avec cette initiative, le PFMG2025 et le CAD participent à plusieurs projets européens, comme CanHeal, dans le domaine de la médecine de précision en cancérologie, et Genomic Data Infrastructure (GDI), visant à créer une infrastructure fédérée pour le partage des données génomiques à l’échelle européenne. En 2023, le PFMG2025 et le CAD ont également été sollicités pour participer aux projets European Rare Diseases Research Alliance (ERDERA) et Genome of Europe, dont l’objectif est de fournir une référence sur les fréquences des variants génétiques dans la population européenne.

Madame G., 75 ans, présente à l’été 2020 une gêne au niveau lombaire et de la fièvre. Elle est opérée d’une tumeur maligne de point de départ indéterminé, d’aspect hétérogène, envahissant la veine cave, le foie et la glande surrénale.

L’ensemble des analyses anatomopathologiques concluent à un adénocarcinome peu différencié, sans que l’origine tissulaire puisse être déterminée sur le profil immunohistochimique. Le diagnostic de cancer d’origine inconnue (CUP) est donc retenu.

En septembre 2021, un scanner met en évidence une récidive avec l’apparition de lésions métastatiques au niveau hépatique et des nodules sous-pleuraux, nécessitant la mise en place d’un traitement systémique.

Le dossier de cette patiente est discuté en RCP nationale CUP et une analyse moléculaire par le laboratoire SeqOIA est validée en octobre 2021 sur le matériel cryopréservé de la pièce opératoire initiale. L’analyse pangénomique permet de mettre en évidence deux mutations dans les gènes ARID1A et PBRM1, et l’analyse du transcriptome tumorale montre que le profil d’expression de cette tumeur est proche des cholangiocarcinomes.

Sur la base de ces résultats, le diagnostic de cholangiocarcinome est conclu par la RCP.

Cet affinage diagnostique par la réalisation d’un examen pangénomique a conduit à la prescription d’une chimiothérapie par Gemcitabine et Cisplatine, adaptée au sous-type tumoral. La patiente présente une très bonne réponse après plus de 12 mois de traitement.

Ce cas clinique illustre l’apport de la RCP nationale CUP et du séquençage haut débit dans le cadre du PFMG2025 pour le diagnostic et la stratégie thérapeutique des cancers de primitif inconnu.

Les notices d’information ont pour objectif d’expliquer la nature de l’examen de séquençage à très haut débit ainsi que ses implications possibles pour le patient et sa famille. Elles viennent en support des explications données par le clinicien ou le conseiller en génétique, interlocuteurs privilégiés pour répondre à toutes les questions que se pose le patient.

Deux notices d’information ont été rédigées initialement dans le cadre du PFMG2025 : une première pour les maladies rares et l’oncogénétique (génétique constitutionnelle) et une seconde pour les cancers (génétique tumorale).

Afin d’améliorer la compréhension des patients auxquels un examen de séquençage à très haut débit est proposé, un travail de simplification des notices d’information a été entrepris. Le but étant d’élaborer des documents compréhensibles par tous.

Cela a été possible grâce à la mise en place d’un groupe de travail multidisciplinaire, piloté par le Collège des relecteurs de l’Inserm, associant notamment des professionnels de santé et de la recherche, des chercheurs, des représentants d’associations de patients, des juristes, des médiateurs scientifiques et des graphistes. Ce groupe, qui s’intéresse aux notices créées dans le cadre du soin comme de la recherche, a mené une réflexion sur la façon de s’adresser à la personne selon son niveau de compréhension et a élaboré à la fois des textes et des illustrations. Les notices ainsi créées pour le PFMG2025 ont pu être améliorées grâce aux relectures effectuées par des professionnels de santé concernés.

Ainsi les deux notices d’information initiales du PFMG2025 ont été déclinées en 5 nouvelles versions : 2 pour les personnes majeures (simplifiée et illustrée) et 3 pour les personnes mineures (classique, simplifiée et illustrée). Des notices pour les parents sont aussi en cours de finalisation. Ces différentes versions sont disponibles sur le site internet du PFMG2025, au format livret ou au format A4, et seront bientôt traduites en anglais et arabe.

Ces notices d’information, en support des consultations, apportent une aide aux patients afin qu’ils soient en mesure de donner un consentement éclairé à la réalisation de cet examen et d’être acteur de leur parcours de soin.

Retrouverez toutes les notices d’information sur cette page du site.

Un nourrisson est reçu en consultation de Génétique à Limoges dans les suites du diagnostic d’une surdité neurosensorielle congénitale dépistée à la naissance.

Deuxième enfant de parents non apparentés sans antécédent familial particulier, il présente une surdité bilatérale sévère à profonde, isolée, sans malformation au scanner des rochers et à l’IRM cérébrale. Cet enfant a rapidement bénéficié de la pose d’implants cochléaires. Toutefois l’évolution montre un retard de développement et d’acquisition de la marche, avec un questionnement sur d’éventuels traits autistiques. Cet enfant présente quelques particularités morphologiques avec un grand front bombé, une dystopie des canthi, une racine du nez large et une ensellure nasale marquée, à pondérer par l’origine ethnique. Ses mensurations (Taille, Poids et PC) sont dans les normes.

Les premiers bilans génétiques (analyse de DFNB1, ACPA, panel de gènes impliqués dans les surdités) reviennent sans anomalie, de même que la sérologie CMV. L’indication de séquençage du génome est alors retenue par la RCP nationale de la filière SENSGENE. Une analyse en trio (cas index et 2 parents) est réalisée dans le laboratoire AURAGEN.

Deux variations génétiques sont identifiées en trans dans le gène CDH23 :

• une variation faux-sens, p.(Arg1746Gln), hérité du père, considéré comme pathogène, déjà été rapporté dans la littérature chez des patients porteurs d’un syndrome de Usher,
• un remaniement chromosomique complexe, hérité de la mère. Il s’agit de deux inversions côte à côte, intragéniques et associées à trois délétions introniques de part et d’autre et entre les deux inversions (cf figure). La conséquence de ce remaniement complexe est vraisemblablement pathogène et équivalente à un allèle nul. Les outils bio-informatiques du laboratoire AURAGEN ont détecté les deux inversions, mais seule la visualisation et l’analyse sur IGV par les soft-clip a permis de voir et de préciser les délétions.

Le gène CDH23 est impliqué dans le syndrome de Usher de type 1 et dans la surdité non syndromique, de transmission autosomique récessive. Le syndrome de Usher de type 1 est défini par l’association d’une surdité congénitale sévère à profonde, d’une rétinopathie pigmentaire au cours de la première décade et dans la majorité des cas d’une aréfléxie vestibulaire se traduisant notamment par un retard d’acquisition de la marche.

Un phénotypage inverse pour corréler ces données génomiques aux données cliniques est en cours avec en particulier un examen ophtalmologique pour déterminer si cet enfant présente une rétinopathie pigmentaire associée à sa surdité. Il est compliqué à ce stade de donner un pronostic car même en absence de rétinopathie pigmentaire, étant donné le jeune âge du patient, on ne peut exclure l’apparition de signes ophtalmologiques plus tardifs.

Le diagnostic de syndrome de Usher à partir d’une surdité a priori isolée est utile pour adapter la prise en charge de la personne et donner un conseil génétique adéquat.

Le séquençage du génome a permis d’apporter une explication à la surdité de cet enfant alors que les analyses classiques antérieures ne l’avaient pas permis. Les outils bioinformatiques développés par le laboratoire AURAGEN ont en effet permis d’identifier un remaniement chromosomique complexe intragénique, non détecté par l’ACPA.

Même s’ils restent une cause minoritaire dans les pathologies monogéniques, les remaniements chromosomiques doivent être recherchés. Le laboratoire AURAGEN a d’autres exemples similaires de remaniements de petite taille ou d’allure équilibrée, impliqués dans les pathologies monogéniques.

Le PFMG2025 a comme ambition d’intégrer la médecine génomique dans le parcours de soins des patients. 70 préindications ont été validées à ce jour (60 préindications pour les maladies rares, 2 pour l’oncogénétique et 8 en cancérologie) et ont conduit à la prescription d’un examen pangénomique pour 15 000 patients.

Les données génomiques produites par les laboratoires LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN ainsi que celles provenant des quatre projets pilotes du PFMG2025 (DEFIDIAG pour la déficience intellectuelle, MULTIPLI pour les sarcomes des tissus mous, POPGEN en population générale et GLUCOGEN pour les formes atypiques du diabète) ont vocation à alimenter le Collecteur Analyseur de Données (CAD), constituant ainsi une ressource nationale de données génomiques et de données cliniques associées.

Plus de 7800 comptes-rendus ont été remis aux prescripteurs, dont quasiment 6000 pour des patients atteints de maladies rares et 1900 pour des patients atteints de cancers. Ainsi, les données génomiques et cliniques de 7800 patients, et le cas échéant de membres de leur famille, sont d’ores et déjà accessibles pour la recherche. L’accès aux données de DEFIDIAG et de MULTISARC est également possible sous certaines conditions tant que ces deux essais cliniques sont encore en cours.

En y associant une puissance de calcul adaptée et un éventail d’outils informatiques au sein d’une infrastructure dédiée, le CAD permet d’inscrire le PFMG2025 dans un continuum entre le soin et la recherche, au bénéfice des patients. Il proposera ainsi des services pour le soin et la recherche :

• Dans le cadre du soin, il fournira aux praticiens des outils contribuant à l’interprétation clinico-biologique des données individuelles, ainsi qu’à leur réanalyse dans la poursuite de la démarche diagnostique ;
• Dans le cadre de la recherche, il mettra à disposition des chercheurs les données collectées dans le cadre du soin pour produire de nouvelles connaissances.

Également à l’interface entre le soin et la recherche, le CAD met en œuvre la base de connaissances nationale « FMG-kb », alimentée par les données du PFMG2025, dont l’objet sera de faciliter l’analyse, la réanalyse et le partage des variations d’intérêt dans le cadre du soin comme de la recherche. Un groupe de travail, composé de cliniciens, de biologistes et de bioformaticiens est actuellement en charge de définir les fonctionnalités attendues.

Le CAD sera hébergé dans 2 des 4 centres de calcul nationaux : le Centre Informatique National de l’Enseignement Supérieur, à Montpellier, et le Très Grand Centre de Calcul du CEA, en Ile-de-France.

Une nouvelle étape a été franchie récemment pour le CAD : la publication du groupement d’intérêt public « Collecteur Analyseur de Données » au Journal Officiel. La première assemblée générale du GIP va réunir prochainement les 9 membres fondateurs (l’Etat (MESR et MSP), Auragen, SeqOIA, le CEA, France Universités, la Conférence des DG de CHU, l’Inria, l’Inserm, Unicancer), ce qui permettra d’accélérer sa mise en œuvre.

Les premiers services opérationnels concerneront le volet recherche.

Une procédure d’accès aux données a été définie, avec la mise en place d’un Comité Scientifique et Ethique (CSE) multidisciplinaire en charge de valider les demandes d’accès aux données génomiques des chercheurs et d’un guichet d’accompagnement permettant d’expliquer et de faciliter les démarches.

Après validation du CSE, les données du PFMG2025 nécessaires au projet seront mises à disposition de l’équipe de recherche au sein d’une bulle sécurisée dédiée, excluant la possibilité de copie ou d’extraction des données identifiantes. Les chercheurs pourront disposer aussi d’outils d’analyse et de la capacité de calcul nécessaire. En outre, ils auront la possibilité d’importer dans cette même bulle sécurisée leurs propres outils d’analyse et données. Ils pourront ainsi mener leur projet de recherche dans un environnement qui leur sera réservé, garantissant ainsi à la fois la sécurité des données et la confidentialité de leurs travaux.

A ce jour, 5 demandes d’accès aux données sont en cours d’évaluation et 3 projets de recherche ont été validés par le CSE. L’infrastructure du CAD se déploie progressivement. Des bulles sécurisées sont opérationnelles pour ces projets, permettant d’envisager les premières mises à disposition des données du PFMG2025 au cours de ce trimestre.

Par ailleurs, le CAD s’inscrit dans une dynamique européenne, notamment au travers de l’initiative 1+ Million Genomes à laquelle la France a adhéré récemment, en lien étroit avec le PFMG2025. En particulier, le CAD participe au projet européen Genomic Data Infrastructure visant à mettre en œuvre le partage des données génomiques à l’échelle européenne. Ainsi, les données génomiques du PFMG2025 pourront être mises à disposition à l’échelle européenne et les chercheurs français pourront accéder à celles produites dans les autres pays.

• Le parcours de soins

En 2022, la troisième campagne de validation de nouvelles préindications mise en œuvre par un groupe de travail piloté par la HAS a conduit à la validation de 9 nouvelles préindications dans le domaine des maladies rares et de 2 extensions de préindications en cancérologie. Au total, il est aujourd’hui possible de prescrire un examen pangénomique pour 70 préindications, dont 60 dans le champ des maladies rares, 8 en cancérologie et 2 en oncogénétique.

Par ailleurs, plusieurs actions ont été menées l’an dernier afin de faciliter le parcours de soin :

• • En particulier, 51 postes de chargés de parcours génomique ont été déployés pour toutes les préindications du PFMG2025. Ils bénéficient d’un financement de la DGOS pour une durée de 3 ans qui élargit ainsi la mesure initiale menée dans le cadre du PNMR3. Répartis sur l’ensemble du territoire, les chargés de parcours génomique sont en charge de former et d’accompagner les prescripteurs, de contribuer à mettre en place au niveau local, puis à fluidifier, les parcours de soins des différentes préindications.
  • Dans le champ des maladies rares, des RCP-FMG-MR Génomiques ont été mises en place sur l’ensemble du territoire à l’issue d’une phase pilote de 6 mois. Ces RCP-FMG plurithématiques permettent de valider la prescription d’un séquençage pangénomique pour l’ensemble des préindications maladies rares quand la situation médicale du patient respecte des critères phénotypiques de prescription, conduisant ainsi à une simplification du parcours de soins.
  • En cancérologie, deux phases pilotes ont été mises en œuvre pour envisager l’utilisation de prélèvements fixés (FFPE) et d’ADN tumoral circulant. Les résultats sont attendus en 2023 et conduiront à définir les modalités de recours aux différents types de prélèvements selon les préindications.

Chaque mois, les LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN transmettent un bilan d’activité à l’équipe de coordination du PFMG qui en fait une synthèse à l’échelle nationale.

7 387 prescriptions ont été validées en RCP-FMG d’amont en 2022 :

• 6 255 pour les maladies rares
• 69 pour l’oncogénétique
• 1 063 pour les cancers

Et 5 250 comptes rendus ont été remis aux médecins prescripteurs :

• 4 248 pour les maladies rares
• 1 002 pour les cancers

Ainsi, plus de 15 000 prescriptions ont été effectuées et plus de 7800 comptes-rendus ont été remis aux prescripteurs dans le cadre du PFMG2025.

L’implication forte de nombreux acteurs du parcours de soin se traduit en 2022 par la poursuite de la dynamique de montée en charge de l’activité par rapport aux années précédentes, tant par l’augmentation du nombre de prescriptions (+33,7%) que par le nombre de comptes-rendus remis aux prescripteurs (x2,2). En particulier, l’augmentation très significative du nombre de comptes-rendus en 2022 illustre la mobilisation des biologistes pour l’interprétation clinico-biologique, un des enjeux majeurs du PFMG2025.

Néanmoins, les efforts doivent se poursuivre, en particulier pour augmenter le nombre de prescriptions dans le champ des cancers et réduire le délai de rendu des résultats dans le champ des maladies rares.

• Les projets pilotes du PFMG2025

Menés dans le cadre de la recherche, les projets pilotes visent à identifier les différents verrous d’ordre technologique, réglementaire et organisationnel au niveau du parcours de soin. Ils comprennent également des projets ancillaires dans le champ des Sciences Humaines et Sociales et d’évaluation médico-économique.

• • Les inclusions dans le projet DEFIDIAG, portant sur la déficience intellectuelle, se sont achevées en avril 2022. 1275 trios ont été inclus et les résultats de séquençage sont en cours d’analyse.
  • 344 patients ont été randomisés dans l’essai MULTISARC, portant sur les sarcomes, avec un accès possible ensuite à 10 thérapies ciblées dans le cadre de l’essai clinique. Les inclusions dans le bras olaparib/durvalumab ont été suspendues en novembre 2022, le nombre requis de patients ayant été atteint.
  • Les inclusions dans le projet en population générale POPGEN sont terminées, avec plus de 10000 participants de la cohorte Constance. Les génotypages sont achevés et le séquençage du génome de 4000 de ces participants est en cours.
  • Le protocole de GLUCOGEN, portant sur le diabète, est finalisé et sera soumis très prochainement aux autorités réglementaires.

• La réutilisation des données pour la recherche

Le Collecteur Analyseur de Données (CAD) est l’infrastructure du PFMG2025 permettant la réutilisation des données du PFMG2025 dans le cadre de la recherche.

• • 8 projets de recherche ont déposé une demande d’accès aux données auprès du Comité Scientique et Ethique (CSE) du CAD, 5 dans le champ des maladies rares et 3 en cancérologie,
  • 5 demandes d’accès aux données sont en cours d’évaluation,
  • et 3 projets de recherche ont été validés par le CSE.

En 2022, le Plan France Médecine Génomique 2025 a organisé les Rencontres SHS et médecine génomique à Paris : lien vers les vidéos de l’évènement. Après le succès de cette première édition, le PFMG2025 renouvelle ce projet en 2023 et souhaite en faire un évènement annuel.

La deuxième édition des Rencontres
Sciences Humaines et Sociales et Médecine Génomique
a eu lieu les 29 et 30 juin 2023,
à la Maison des Sciences de l’Homme, de Dijon

Le programme

Initiées et organisées par le groupe de travail « Ethique, réglementation et société » du PFMG2025, ces Rencontres s’inscrivent pleinement dans les missions de ce groupe, qui sont :

• D’intégrer les dimensions éthiques et réglementaires au déploiement du séquençage du génome en pratique clinique et à la réutilisation des données pour la recherche,
• D’organiser l’information, la consultation et l’implication des acteurs de la société,
• De faciliter le développement de recherches interdisciplinaires mobilisant les SHS sur les différents enjeux de la médecine génomique et du plan.

Ces Rencontres ont donc pour objectifs de :

• Fédérer une communauté d’acteurs autour des enjeux SHS de la médecine génomique et du PFMG2025,
• Encourager les échanges entre les équipes de recherche des disciplines SHS et les différents acteurs impliqués en médecine génomique (généticiens, cliniciens, bioinformaticiens, patients et associations de patients…),
• Enrichir et faire émerger des réflexions collectives,
• Articuler les actualités et les perspectives du PFMG2025 avec des travaux de recherche SHS sur ces sujets.
• Impulser des collaborations et la création de projets de recherche SHS relatifs à la médecine génomique ou au PFMG2025.

Voici les posters affichés pendant toute la durée de l’évènement :

• Genomic newborn screening in France: from a social acceptability study to a pilot project, Camille LEVEL, Frédéric HUET, Dominique SALVI, Christel THAUVIN ROBINET, Emmanuel SIMON, Alexandra BENACHI, Nicolas BOURGON, Yves VILLE, Sylvie ODENT, Laurent PASQUIER, Stéphane BEZIEAU, Dominique BONNEAU, Frédéric TRAN MAU THEM, Yannis DUFFOURD, Christine BINQUET, Agnès MAURER, Christine PEYRON, Laurence FAIVRE
• Eugénique et les interventions sur la carte génétique humaine pour corriger les maladies et les comportements criminels ; quels enjeux juridiques ? Hojjat VAHIDI (CREDIMI)
• Préserver les droits individuels dans la recherche génétique/génomique internationale : du consentement à une approche systémique de la gouvernance. Lisa Feriol, Pauline Rateau, Emmanuelle Rial-Sebbag.
• Repenser les droits individuels dans la recherche génomique: la contribution de l’altruisme en matière de données. Emmanuelle Rial-Sebbag, Lisa Feriol, Noémie Dubruel, Gauthier Chassang
• Une étude de diversité génétique en France menée il y a 40 ans peut-elle contribuer à l’approche en 2023 d’une population de référence pour la médecine génomique ? Anne Cambon-Thomsen
• Enjeux d’interdisciplinarité pour améliorer l’adéquation entre population de donneurs et besoins de patients en attente de greffe de cellules souches hématopoiétiquesen situation non apparentée. L’expérience d’un projet européen de santé publique, POSEIDON. Anne Cambon-Thomsen, Anne-Marie Duguet, MogensThomsen, Emmanuelle Rial-Sebbag
• GÉNÉTHIx : GÉNetique, ÉTHIque et Information : étude qualitative des pratiques d’information en oncogénétique au prisme de l’éthique. Mar VALLÈS POCH, Marie France MAMZER, Caroline DESPRES et David RODRÍGUEZ ARIAS.
• Lutter contre la maladie humaine par la modification génétique germinale : entre bioprogressisme et bioconservatisme. Clémence Audran, sous la direction conjointe de Séverine Mathieu & Noémie Merleau-Ponty.
• L’apport des noms de famille dans l’élaboration d’un échantillon représentatif d’une population. Pierre Darlu, Pascal Chareille.
• SIMULATION A ÉVÈNEMENTS DISCRETS D’UNE PLATEFORME DE SÉQUENÇAGE GÉNOMIQUE À TRÈS HAUT DÉBIT. Jules LE LAY, Vincent AUGUSTO, Xavier BOUCHER, Anne THOMAS, Lionel PERRIER, Xiaolan XIE.
• Comment les études FIND et DEFIDIAG-DS vont pouvoir apporter des informations utiles pour la gestion des données incidentes au sein du PFMG ? L. Faivre, E. Viora Dupont, B. Gérard, A. Chassagne, A. Pélissier, D. Salvi, ML. Asensio, S. Staraci, A. Cadenes, G. Lesca, B. Keren, M. Spentchian, E. Gautier, A. Baurand, C. Sawka, G. Bertolone, C. Thauvin Robinet, C. Philippe, D. Héron, D. Sanlaville, C. Peyron, Consortium FIND, Consortium DEFIDIAG, M. Gargiulo, C. Lejeune, H. Dolffus, C. Binquet, F. Robert

Pour toute question, vous pouvez contacter le PFMG2025

Nous remercions vivement le Comité de programmation de ces Rencontres : Anne Cambon-Thomsen, Sarah Carvallo, Isabelle Durand-Zaleski, Marc Billaud, Emmanuelle Rial-Sebbag, Christine Lemaitre, Laurent Pasquier, Catherine Bourgain, Dominique Stoppa Lyonnet, Marie Préau et Clément Pimouguet.

A l’initiative du groupe de travail « Ethique, réglementation, société » du PFMG, les Rencontres Sciences humaines et sociales et médecine génomique ont eu lieu les 30 juin et 1er juillet 2022, à la faculté de la Pitié Salpêtrière à Paris. Elles étaient initialement prévues en 2020 mais ont été retardées à cause de la pandémie.

Le PFMG a pour objectif de faciliter la mise en place de projets de recherche en sciences humaines et sociales dans le champ de la médecine génomique. Les intentions de cet évènement étaient donc de :

• Mettre en relation des équipes de recherche de différentes disciplines afin de favoriser les collaborations relatives à la médecine génomique : chercheurs des disciplines SHS (droit, économie, philosophie, sociologie, psychologie, …) et acteurs (généticiens, cliniciens et biologistes, bioinformaticiens, patients…) au cœur des pratiques cliniques et du parcours de soin.
• Informer les communautés SHS intéressées par le sujet sur les enjeux du PFMG et son avancement.
• Mettre en évidence et échanger sur les travaux de recherche SHS en cours sur la médecine génomique.
• Contribuer à la conception de futurs projets/ consortiums, en France ou à l’international.

Le Comité de programmation a voulu élaborer ces Rencontres SHS et médecine génomique dans une dynamique d’échanges autour de posters et de 4 tables rondes pluridisciplinaires :

• Politiques de santé, régulations juridiques, économiques et professionnelles
• Enjeux spécifiques des données massives et personnelles en médecine génomique
• Quels parcours et organisation des soins ?
• Le continuum soin-recherche : contextes, usages et conséquences

Avec plus de 100 personnes inscrites et des discussions riches et animées, ces Rencontres ont été un vrai succès. Les 5 posters sont disponibles sur le site du PFMG, ainsi que les vidéos de l’évènement.

A la suite de ces Rencontres, la dynamique engagée va se poursuivre au travers de plusieurs actions, notamment :

• L’organisation de prochaines Rencontres SHS et médecine génomique en 2023,
• La constitution d’un groupe SHS au sein du PFMG,
• La mise en place d’une veille des sources de financements,
• La réalisation d’un état des lieux des recherches en cours.

Madame P. est une femme de 34 ans lors de la première prise en charge, où lui est diagnostiqué un cancer du sein gauche de 6 cm. La microbiopsie pose le diagnostic histologique de carcinome canalaire invasif, exprimant à la fois le récepteur à l’estradiol (RE+) et à la progestérone (RP+), surexprimant HER2, avec un index de prolifération Ki67 à 30%. Elle n’a pas d’antécédent familial de cancer, et est porteuse d’un syndrome d’Ehlers-Danlos. Malgré son jeune âge, aucune mutation germinale n’est alors identifiée dans un panel de gènes prédisposant au cancer du sein. Dans ce contexte de cancer localement évolué, elle reçoit une chimiothérapie néoadjuvante à base d’anti-HER2, suivie d’une mastectomie totale et d’une radiothérapie de la paroi thoracique. Le trastuzumab est ensuite maintenu pendant un an, et elle reçoit une hormonothérapie pendant une durée totale de cinq ans.

Six ans après cette prise en charge du cancer du sein et à la fin de la radiothérapie, elle rapporte des douleurs intenses et continues de la paroi thoracique gauche, d’aggravation progressive. L’examen clinique est peu contributif sur une paroi très indurée, post-radique et dans le contexte du syndrome d’Ehlers-Danlos. Une imagerie par TEP met en évidence une masse hypermétabolique de 10 cm (panel de gauche). Une biopsie de la masse pose alors le diagnostic d’ostéosarcome de haut grade. La patiente reçoit, dès le diagnostic, une combinaison de chimiothérapie par doxorubicine, ifosfamide et cisplatine, permettant une sédation très rapide des douleurs et une excellente réponse partielle métabolique après 5 cycles (panel du milieu).

Parallèlement à cette chimiothérapie, un séquençage de l’ADN constitutionnel et de l’ADN tumoral sont effectués par le laboratoire SeqOIA. En raison de la mauvaise qualité des acides nucléiques, l’analyse RNAseq ne peut être effectuée. Le séquençage tumoral retrouve une faible charge mutationnelle avec 2 mutations/mégabase, associée à une signature mutationnelle SBS3 de déficit de recombinaison homologue (HRD), et plusieurs événements spécifiques d’un déficit HRD. En particulier, une mutation du gène FANCM est identifiée, également présente au niveau germinal à l’état hétérozygote (anomalie confirmée ensuite par séquençage Sanger). L’analyse somatique montre également une perte d’hétérozygotie (LOH) au niveau du locus de FANCM. Ce variant de FANCM correspond à une modification de la protéine au niveau d’un domaine fonctionnel très conservé, en faveur de sa pathogénicité.

Chez Madame P., l’association de la signature SBS3 avec un score HRD élevé combiné à une inactivation bi-allélique de FANCM conduit donc à lui proposer un traitement d’entretien par inhibiteur de PARP après la très bonne réponse à la chimiothérapie. Elle débute alors un traitement par olaparib, à une dose de 300 mg deux fois par jour. Après 3 mois de traitement, elle est en réponse métabolique complète (panel de droite). A plus de 15 mois de traitement par olaparib, la réponse complète est maintenue.

Pour cette jeune femme avec une génétique défavorable responsable d’une cancérogenèse multiple, en situation de recours, cette situation exemplaire d’une signature génomique simple met en évidence les avantages de la médecine de précision utilisant un laboratoire de séquençage moderne et des médicaments ciblés innovants personnalisés. En effet, sans ce résultat de séquençage, l’identification des différentes anomalies ayant conduit au traitement par olaparib et qui a permis d’obtenir une réponse complète maintenue plus de 15 mois, n’aurait pas été possible. La chimiothérapie n’aurait pas pu être poursuivie beaucoup plus longtemps (toxicités cumulatives), et la maladie aurait rapidement ré-évolué.

Dans le cadre du PFMG2025, 70 préindications ont été définies dans le champ des maladies rares, de l’oncogénétique et de la cancérologie afin de permettre un accès équitable au séquençage à très haut débit au sein d’un parcours de soins structuré.

En 2020, la DGOS a financé pour une première année 24 postes d’assistants de prescription au travers de financements du Plan National Maladies Rares 3, dans l’objectif de faciliter les prescriptions des examens pangénomiques pour les maladies rares.

En 2022, la DGOS étend cette mesure en finançant 51 postes de chargés de parcours génomique, pour toutes les préindications du PFMG2025 et pour une durée de 3 ans. Afin de mieux refléter l’étendue de leurs missions, les assistants de prescription changent de nom pour devenir des chargés de parcours génomique.

Répartition prévue en 2022 des postes de chargés de parcours génomique sur le territoire

Réparti(e)s sur l’ensemble du territoire, les chargé(e)s de parcours génomique auront pour mission de former et d’accompagner les prescripteurs des établissements de santé de leur périmètre géographique, de contribuer à mettre en en place au niveau local, puis à fluidifier, les parcours de soins des différentes préindications.

Ces postes ont vocation à être polyvalents pour l’ensemble des préindications. Néanmoins, dans les villes où plusieurs chargé(e)s de parcours génomique seront recruté(e)s, les postes auront une valence dans le champ des maladies rares ou des cancers et de l’oncogénétique. En fonction de cette répartition, les chargé(e)s de parcours génomique seront épaulés par un ou deux référents dans le champ des maladies rares et/ou des cancers.

Les chargé(e)s de parcours génomique en poste dans une région devront veiller à ce que l’ensemble des établissements de santé concernés soit couvert, afin d’assurer une équité territoriale d’accès au séquençage à très haut débit pour tous les patients qui en ont besoin.

Les financements seront versés par le GCS AURAGEN ou le GCS SeqOIA dans le cadre d’une convention établie avec l’établissement de santé en charge du recrutement.

Un suivi annuel de l’activité des chargés de parcours génomique sera effectué par l’équipe de coordination du PFMG2025 et la DGOS.

Vous pouvez retrouver la liste des chargés de parcours génomique sur le site internet du PFMG.

Pour mettre à jour cette liste (départ et arrivée de nouvelles personnes), veuillez contacter le PFMG à cette adresse : contact.pfmg2025@aviesan.fr

Le 30 juin après-midi (14h – 18h) et le 1^er juillet matin (9h – 13h),

les Rencontres SHS et médecine génomique ont eu lieu

à la faculté de la Pitié Salpêtrière, dans l’amphithéâtre B.

Le programme des Rencontres SHS et médecine génomique

  Le PFMG souhaite faciliter et créer un réseau autour des recherches SHS interdisciplinaires sur les différentes facettes de la médecine génomique ; les Rencontres sont une étape dans la construction de tels projets de recherche. Élaborées dans une dynamique d’échanges, ces Rencontres comprendront 4 tables rondes et des posters sur les projets en cours :  

• • Introduction : état des lieux de la médecine génomique (historique, contextualisation) (le 30 juin)

    • Modératrice : Anne Cambon-Thomsen, bioéthique, Université de Toulouse
    • Intervenants : Frédérique Nowak, Plan France Médecine Génomique 2025 ; Jean Paul Gaudillière, histoire, Cermes3, Inserm, EHESS.

  • Politiques de santé, régulations juridiques, économiques et professionnelles (le 30 juin)

    • Modératrice : Emmanuelle Rial-Sebbag, bioéthique et droit de la santé, Université de Toulouse
    • Intervenantes : Elsa Supiot, droit privé, Université d’Angers ; Sandrine de Montgolfier, éthique médicale, Université Paris Est Créteil ; Christine Peyron, économie de la santé, Université de Bourgogne ; Sarah Carvallo,philosophie, Université de Franche Comté ; Audrey Vezian, sociologie, laboratoire Triangle (ENS de Lyon/CNRS).

• Enjeux spécifiques des données massives et personnelles en médecine génomique (le 30 juin)

  • Modératrice : Catherine Bourgain, génétique humaine et sociologie des sciences, Cermes3, EHESS, Université Paris Cité
  • Intervenants : Margo Bernelin, droit et sciences politiques, CNRS Nantes ; Emanuele Clarizio, philosophie, Centre d’Éthique Médicale, Université de Lille ; Stéphane Tirard, épistémologie et histoire des sciences, Nantes Université ; Heidi Howard, éthique médicale, Université de Lund (Suède).

• Quels parcours et organisation des soins ? (le 1er juillet)

  • Modérateur : Laurent Pasquier, génétique médicale, CHU Rennes
  • Intervenantes : Juliette Froger-Lefebvre, sociologie et science politique de la santé, Sorbonne Université ; Marie Mathieu, sociologie, Cermes3, Cresppa-CSU ; Myriam Guedj, psychologie de la santé, Laboratoire CERPPS, Université de Toulouse 2 ; Dominique Stoppa-Lyonnet, génétique médicale, Institut Curie, Université de Paris.

• Le continuum soin-recherche : contextes, usages et conséquences (le 1er juillet)

  • Modérateur : Damien Sanlaville, génétique médicale, Université Claude bernard Lyon 1, CHU Lyon
  • Intervenants : Benjamin Derbez, sociologie, Université Paris 8, CRESPPA–CSU ; Pascal Ducournau, sociologie, LaSA, Université Bourgogne Franche–Comté ; Laurence Faivre, génétique clinique, FHU TRANSLAD Bourgogne Franche–Comté ; Ma’n H. Zawati, bioéthique, droit et politique de santé, McGill Université (Canada).

  Voici les posters présentés dans le cadre des Rencontres Sciences humaines et sociales et médecine génomique :

• Projet SeDeN – Extension du dépistage néonatal avec ou sans examen génétique en première intention : débats, perspectives, et points de vue en France. Camille LEVEL, Frédéric HUET, Dominique SALVI, Filière AnDDI Rares, Inter FSMR, AFGC, Emmanuel SIMON, Christel THAUVIN, Christine BINQUET, SFMPP, Christine PEYRON, Laurence FAIVRE
• Données secondaires obtenues à partir du séquençage d’exome/génome : deux études nationales pour discuter de la balance risque bénéfice en vue d’une mise en œuvre en France. E Viora Dupont, F Houdayer, B Gérard, A Chassagne, A Pélissier, D Salvi, ML Asensio, S Staraci, A Cadenes, G Lesca, B Keren, M Spentchian, E Gautier, A Baurand, C Sawka, G Bertolone, C Thauvin Robinet, C Philippe, D Héron, D Sanlaville, C Peyron, Consortium FIND, Consortium DEFIDIAG, C Lejeune, H Dolffus, C Binquet, L Faivre.
• Configurations d’Aides et Situations d’Emploi pour les Proches Aidants d’enfants atteints de maladies rare (MR) avec déficience intellectuelle (DI). A Pélissier, A Cheneau, C Bussière, M Fourdrignier, L Wallut, filières AnDDI Rares et DéfiScience Equipe Relais HR Nord Est ant Bourgogne Franche Comté, UNAPEI, réseau e Norme.
• Évaluation organisationnelle des plateformes de séquençage à très haut débit SeqOIA et AURAGEN dans le cadre du PFMG2025. Jules LE LAY, Lionel PERRIER, Xiaolan XIE.
• Projet BLESSGENE. Sarah Carvallo.

Pour toutes questions, vous pouvez contacter le PFMG à cette adresse : contact.pfmg2025@aviesan.fr

L’interprétation des données de STHD est un enjeu majeur du PFMG. Afin de rendre les résultats des analyses moléculaires dans les meilleurs délais en impliquant les experts de l’ensemble du territoire, le PFMG a mis en place un réseau d’interprétateurs.

La DGOS et le PFMG ont défini les modalités de recours aux praticiens pour l’interprétation des données génomiques des laboratoires SeqOIA et AURAGEN, que leur établissement de santé soit membre ou non de l’un de ces deux GCS.

Les LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN proposent à cet effet des formations sur les outils d’interprétation et octroient une habilitation aux experts formés.

• • En été 2020, une enquête visant à recenser les interprétateurs pour chaque préindication a été largement diffusée sur le territoire. Les résultats ont été transmis aux LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN, après avoir recueilli l’avis des porteurs de préindications et des sociétés savantes.
  • Au printemps 2022, l’enquête visant à recenser les interprétateurs a été diffusée à nouveau. Elle a permis de recenser les interprétateurs volontaires des 9 nouvelles préindications validées en 2022. Les interprétateurs ayant répondu en été 2020 ont également pu mettre à jour des données les concernant et/ou se proposer pour participer à l’interprétation d’autres préindications. Au total, 63 personnes ont répondu à l’enquête pour les préindications dans le champ des maladies rares et de l’oncogénétique, et 19 personnes pour les préindications de cancérologie. Les réponses à cette enquête sont colligées par l’équipe de coordination du Plan France Médecine Génomique 2025, transmises ensuite aux porteurs des préindications pour les éléments qui les concernent et pour recueillir leur avis, puis aux LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN. Les LBM-FMG pourront solliciter les interprétateurs selon les besoins rencontrés en pratique.

Cette enquête a vocation à être renouvelée à intervalles réguliers pour permettre la mise à jour des éléments recueillis.

Madame A., 34 ans, souffre depuis la naissance d’une maladie auto-inflammatoire non étiquetée, représentée par des poussées de fièvre accompagnées d’arthralgies et d’uvéite. Malgré un traitement par immunosuppresseurs (méthotrexate puis anti-TNF) bien conduit, et une corticothérapie au long court, elle garde actuellement des séquelles avec notamment une forte baisse de l’acuité visuelle.
Sa première fille de 11 ans présente les mêmes poussées inflammatoires depuis la naissance, avec en plus une atteinte cutanée nodulaire et une splénomégalie.
Sa seconde fille de 2 ans présente depuis l’âge de 2 mois une symptomatologie plus sévère, avec fièvre récurrente, nodules cutanés et inflammation systémique, de même que des difficultés alimentaires ayant nécessité la mise en place d’une nutrition entérale.

Madame A. avait bénéficié en 2017 d’un séquençage d’exome en trio (avec ses parents sains), qui n’avait pas permis d’identifier une cause génétique.

Devant ces résultats non conclusifs, un séquençage de génome est réalisé en 2019 par le laboratoire AURAGEN. L’analyse met en évidence une variation intronique dans le gène IKBKG, dont certaines variations pathogènes sont responsables d’une nouvelle entité décrite en 2020, le syndrome NEMO-NDAS (de Jesus, J Clin Invest et coll., 2020). Ces données et le saut d’exon entrainé par cet variation intronique ont été confirmés par le laboratoire de génétique de Montpellier, permettant de classer cette variation comme pathogène. Une collaboration scientifique est en cours avec l’équipe américaine ayant décrit cette pathologie pour mieux comprendre sa physiopathologie et sa variabilité, s’agissant de la première forme familiale rapportée.

La découverte de la cause moléculaire de cette maladie au sein de cette famille permet d’identifier la voie dérégulée et d’envisager des traitements ciblant l’excès d’activation de la voie NFKb comprenant des anti-TNF haute dose et des inhibiteurs de JAK, ces traitements ayant été utilisés en association chez d’autres patients porteurs de cette maladie avec succès.

Un groupe de travail piloté par la Haute Autorité de Santé (HAS) est chargé d’évaluer les propositions de préindications cliniques pour lesquelles les patients pourraient avoir accès au séquençage génomique au cours de leur parcours de soins. Il prend en compte les données disponibles sur le bénéfice du séquençage génomique par rapport aux analyses réalisées en routine, et les contraintes techniques nécessaires à la réalisation du séquençage et à l’analyse bioinformatique des résultats.

Ainsi, 9 préindications dans le domaine des maladies rares et 2 extensions de préindications en cancérologie viennent d’être validées :

• Maladies rares :
  • Calcifications cérébrales
  • Maladies cérébrovasculaires rares
  • Lymphœdèmes primaires
  • Neuropathies périphériques héréditaires
  • Sclérose latérale amyotrophique
  • Pancréatites chroniques d’origine génétique
  • Infertilités masculines rares
  • Angioedèmes bradykiniques héréditaires
  • Syndromes avec hyperlaxité articulaire majeure, sans déficit intellectuel

Il sera possible de prescrire pour ces 9 préindications maladies rares une fois que les modalités de circuit de prescription (RCP-FMG) auront été précisées. Dès lors, les fiches dédiées aux préindications sur le site internet du PFMG 2025 seront publiées, mentionnant les contacts des coordonnateurs et les critères d’éligibilité aux examens de séquençage à très haut débit.

• Cancérologie :
  • Cancers et tumeurs rares
  • Cancers avancés en échec thérapeutique de première ligne

Au total, il est aujourd’hui possible de prescrire pour 70 préindications, dont 60 dans le champ des maladies rares, 8 en cancérologie et 2 en oncogénétique.

Le PFMG accompagne les préindications retenues pour faciliter et accélérer leur mise en œuvre. Une réunion de lancement a été organisée le 1er mars afin d’expliquer le parcours génomique et ses spécificités aux nouveaux acteurs impliqués.

Les préindications retenues ont vocation à être évaluées dans un deuxième temps par la HAS en vue de leur prise en charge financière. Des données permettant de démontrer l’utilité clinique et l’efficience sur le plan médico-économique de ces actes innovants devront donc être collectées pour chaque préindication.

Deux enfants (un garçon, une fille) consultent pour retard des acquisitions et de croissance. Une notion de retard des acquisitions est également identifiée chez leur père.

Un séquençage de génome « en quatuor » est alors prescrit aux deux enfants atteints ainsi qu’à leurs parents avec pour première hypothèse diagnostique la transmission d’une maladie génétique par le père à ses deux enfants.

Le séquençage de génome en quatuor effectué par le LBM-FMG SeqOIA a retrouvé plus de 8 millions de variations ponctuelles et 50 000 variations de structure chromosomique, comparativement à la séquence de référence du génome humain.

L’analyse moléculaire effectuée a permis de retenir, parmi ces variations génétiques, celle(s) qui pourrai(en)t être en cause dans le phénotype observé. Au sein de cette famille, ce n’est pas une, mais deux maladies rares génétiques distinctes qui sont diagnostiquées :

• La première a pour origine une perte de matériel génétique située sur le bras long du chromosome 4, qui a été transmise du père à sa fille. Le gène ANKRD17 est impliqué. A peine quelques semaines plus tôt (juin 2021), une publication démontrait l’implication de ce gène dans le syndrome de Chopra-Amiel-Gordon. L’hypothèse initiale d’une maladie génétique transmise par le père est retenue.
• Toutefois, contrairement à ce qui pouvait être attendu, le fils n’est pas porteur de cette perte de matériel génétique. Chez lui, le retard des acquisitions et de croissance présente une autre cause. Il est porteur d’une variation génétique pathogène du gène HDAC8 responsable du syndrome de Cornelia de Lange. Le gène HDAC8 est localisé sur le chromosome X, cette variation n’est héritée de la mère, il s’agit d’une variation accidentelle.

Le séquençage du génome en quatuor a donc permis d’identifier les causes de deux maladies rares génétiques distincts chez ces deux enfants au sein d’une même famille, avec des modalités de transmission différentes.

Cet exemple illustre l’intérêt d’analyser le génome du ou des enfants atteints et de leurs parents. Il montre la puissance diagnostique du séquençage de génome, capable d’isoler, parmi des millions de variations génétiques, une ou plusieurs variations causales de nature différente ; capable de distinguer, au-delà des hypothèses diagnostiques, des maladies distinctes au sein d’une même famille ; capable de s’adapter, pratiquement en temps réel, à l’évolution des connaissances.

Dans les troubles du développement, la coexistence de deux maladies génétiques chez le même sujet ou bien dans la même famille représente environ 3 à 5% des cas.

Chaque mois, les LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN transmettent un bilan d’activité à l’équipe de coordination du PFMG qui en fait une synthèse à l’échelle nationale.

En 2021, quasiment toutes les préindications dans le champ des maladies rares et des cancers ont démarré leur activité. Plusieurs actions ont été menées afin de fluidifier davantage le parcours de soin, dont notamment la création de RCP-FMG locales pour l’ensemble des maladies rares et la mise en place d’un réseau d’interprétateurs sur l’ensemble du territoire.

Ainsi au 31 décembre 2021, 5 523 prescriptions ont été validées en RCP-FMG d’amont, soit presque deux fois plus qu’en 2020 :

• 4 544 pour les maladies rares
• 75 pour l’oncogénétique
• 904 pour les cancers

6 préindications représentent plus de la moitié des prescriptions.

Et 2391 comptes rendus ont été remis aux médecins prescripteurs, soit environ onze fois plus qu’en 2020 :

• 1 637 pour les maladies rares
• 754 pour les cancers

L’implication majeure de nombreux acteurs du parcours de soin se traduit en 2021 se traduit par une très bonne dynamique de montée en charge de l’activité par rapport à 2020, tant par la participation de patients (x1,9) que par le rendu des résultats (x11,2).

Les efforts doivent se poursuivre, en particulier pour augmenter le nombre de prescriptions dans le champ des cancers et réduire le délai de rendu des résultats dans le champ des maladies rares. La possibilité d’utiliser des prélèvements fixés en cancérologie, le déploiement des chargés de parcours génomique et la montée en charge du réseau d’interprétateurs devraient permettre de répondre à ces enjeux.

La bioéthique, l’étude des questions éthiques que soulèvent les avancées et les applications de la science et de la médecine, doit s’adapter aux progrès très rapides et aux nouveaux enjeux des biotechnologies. En France, la loi relative à la bioéthique a été créée en 1994 pour encadrer certaines activités médicales et de recherche. Elle est mise à jour régulièrement pour prendre en compte les avancées scientifiques et les nouvelles attentes de la société. Récemment révisée, la nouvelle loi a été promulguée le 2 août 2021.

Parmi les nouveautés de la loi relative à la bioéthique, certaines concernent la génétique et auront un impact sur le PFMG2025 :

• • Le consentement du PFMG2025 signé par les patients et leurs apparentés, avant d’avoir accès au séquençage à très haut débit (STHD), doit être revu pour prendre en compte les données incidentes. La personne aura en effet le choix d’être informée si le STHD révèle des résultats de caractéristiques génétiques sans relation avec l’indication initiale mais dont la connaissance permettrait à la personne ou aux membres de sa famille de bénéficier de mesures de prévention. Les notices d’information seront également revues pour expliquer au mieux aux patients et leurs apparentés les impacts de ces données incidentes. Le PFMG va donc mettre à jour ces documents avant d’appliquer ce changement.
  • La nouvelle version de la loi relative à la bioéthique concerne désormais également les examens des caractéristiques génétiques somatiques dès lors qu’ils sont susceptibles de révéler des caractéristiques constitutionnelles. Dans ce contexte, le FMG pourra être amené à faire évoluer les recommandations sur la gestion des données constitutionnelles pour les préindications de cancérologie qu’il a publiées en février 2021.
  • La situation où une personne est hors d’état d’exprimer sa volonté ou est décédée, s’avère aussi modifiée avec la nouvelle révision de la loi : L’examen peut être entrepris à des fins médicales dans l’intérêt des membres de sa famille, dès lors qu’un médecin suspecte une anomalie génétique pouvant être responsable d’une affection grave justifiant de mesures de préventions.
  • Le métier de conseiller en génétique voit évoluer ses missions : il pourra prescrire certains examens de biologie médicale et communiquer les résultats à la personne concernée, en accord avec le médecin sous la responsabilité duquel il intervient.

Tous ces points devront être précisés par des décrets avant leur mise en œuvre et seront l’objet de bonnes pratiques élaborées par l’Agence de la biomédecine. Créée par la révision de la loi de bioéthique de 2004, elle est l’autorité de référence sur les aspects médicaux, scientifiques, juridiques et éthiques liés à la biomédecine. C’est donc en lien avec l’Agence de la biomédecine que le PFMG2025 mettra en place les dispositifs répondant à cette nouvelle loi.

Le Collecteur Analyseur de Données (CAD) a pour ambition de fournir une infrastructure de collecte des données génomiques du PFMG et de mise à disposition de services sur les volets du soin et de la recherche. Il apportera ainsi une aide auprès des praticiens pour interpréter ces données et offrira à la communauté de chercheurs la possibilité de mener des études sur les données collectées dans le cadre du soin.

Une procédure d’accès aux données du CAD pour un projet de recherche a été établie.

Elle encourage le porteur de projet, demandant l’accès à ces données, à contacter le guichet d’accompagnement du PFMG2025 pour préparer un dossier de candidature : accompagnementCAD@aviesan.fr. Ce guichet a été mis en place pour répondre à toutes les questions concernant l’accès aux données du PFMG2025.

Puis le porteur de projet dépose le dossier de candidature au secrétariat du Comité Scientifique et Ethique (CSE) du CAD. Ce comité pluridisciplinaire a pour rôle de s’assurer que les projets de recherche ayant accès aux données respectent un certain nombre de critères scientifiques et éthiques définis. Le CSE reviendra alors vers le porteur de projet pour l’informer de sa décision.

Le 1^er octobre 2021 a eu lieu la réunion de lancement du CSE. Ont été nommés présidente du CSE le Professeur Sylvie Odent, généticienne clinicienne au CHU de Rennes, et vice-président du CSE Monsieur Christophe Battail, bioinformaticien au CEA à Grenoble.

Les prochaines dates de réunion du CSE ont été définies et sont disponibles sur le site, ainsi que les dates limites de dépôt des demandes d’accès aux données :

Monsieur P., 47 ans, sans antécédents significatifs, est porteur d’un rhabdomyosarcome pléomorphe rétropéritonéal métastatique pulmonaire (stade IVB) depuis mars 2019.

En échappement thérapeutique après 3 lignes de traitement, il a d’abord reçu une chimiothérapie cytotoxique (doxorubicine et ifosfamide, 6 cures) avec une maladie stable puis une irradiation de la tumeur primaire en septembre 2019. Les sites métastatiques pulmonaires progressent ; Monsieur P. reçoit alors du pazopanib, une thérapie ciblée anti-angiogénique, stabilisant la maladie durant 6 mois, suivi de 6 mois de progression lente. En avril 2021, il reçoit une 3^e ligne de traitement par VIT pour 3 cures, avec une tolérance médiocre et une progression immédiate.

Monsieur P. a bénéficié d’un RNAseq ciblé en 2019, n’ayant aucun impact théranostique et confirmant le diagnostic. Il a bénéficié d’un screening immunologique pour les protocoles CONGRATS, mais il n’était pas incluable.

L’analyse moléculaire effectuée sur AURAGEN en juin 2021 a permis de mettre en évidence une mutation inactivatrice de NF1, non identifiée par l’analyse effectuée sur le panel de gènes.

Sur cette base, il est inclus dans le programme de recherche clinique COTESARC, étude multicentrique prospective promue par le Centre Léon Bérard. Il reçoit alors l’association du cobimetinib, un inhibiteur de MEK agissant sur la voie oncogénique activée par la perte de NF1 et de l’atezolizumab, une immunothérapieanti-PDL1. Notons que les analyses tumorales effectuées précédemment sur l’analyse du protocole CONGRATS (absence de structure lymphoïde tertiaire) suggéraient un risque majeur de progression précoce sous immunothérapie seule (Petitprez et al, Nature 2020).

Après 5 mois de traitement, l’étude rapporte une amélioration symptomatique franche du patient, avec disparition des douleurs abdominales et une réponse volumétrique sur les métastases pulmonaires (cf. figure). La masse tumorale volumineuse abdominale est stable alors qu’elle était progressive à 2 mois avec le traitement précédent. Les effets secondaires sont modestes : une asthénie de grade 1 et une anémie de grade II. Monsieur P. poursuit son traitement au 07/12/2021.

Figure : scanners thoraciques au 30 juillet 2021 (à gauche) et au 23 novembre 2021 (à droite) : la régression tumorale est estimée à 25% sur les lésions cibles pulmonaires.

Ce traitement n’aurait pas été mis en place sans l’analyse moléculaire effectuée dans le cadre du PFMG2025.

NB : Monsieur P. n’était pas incluable dans l’étude clinique MULTISARC.

La notice d’information a pour objectif d’expliquer la nature de l’examen de séquençage à très haut débit ainsi que ses implications possibles pour le patient et sa famille. Elle vient en support des explications fournies par le clinicien ou conseiller en génétique, interlocuteurs privilégiés pour poser toutes les questions.

Deux notices d’information ont été rédigées par le PFMG2025 : une première pour les maladies rares et l’oncogénétique (génétique constitutionnelle) et une seconde pour les cancers (génétique constitutionnelle et somatique). Elles sont consultables sur le site PFMG.

Une des priorités du PFMG2025 est d’élaborer des documents adaptés à tous et compréhensibles par tous. C’est pourquoi ces notices d’information ont été traduites en anglais, arabe, espagnol et turc. Cela a pour but d’assurer la compréhension des patients, dont la première langue n’est pas le français, auxquels un examen de séquençage à très haut débit est proposé. Vous trouverez ces différentes versions sur le site internet du PFMG2025. Les consultations et les notices d’information distribuées au patient lui permettent d’être acteur de sa décision pour donner un consentement éclairé à la réalisation de l’examen des caractéristiques génétiques.

Une troisième vague de priorisation des préindications pour les maladies rares et les cancers sera lancée au mois de novembre 2021. Après une phase de validation par un groupe de travail piloté par la Haute Autorité de Santé (HAS), cette campagne amènera à l’élargissement de la liste actuelle des préindications pour lesquelles les patients peuvent bénéficier d’un séquençage génomique au cours de leur parcours de soins.

Ces préindications sont des maladies, ou des groupes de maladies, pour lesquels les données disponibles indiquent que le séquençage du génome complet apporte un plus grand bénéfice aux patients que les techniques utilisées en routine.

Les Filières de santé Maladies Rares (FSMR) et les associations de professionnels des cancers pourront soumettre des dossiers de candidature de nouvelles préindications ou des mises à jour de dossiers précédemment déposés lors des précédentes vagues. La soumission des dossiers sera clôturée mi- décembre 2021.

En début d’année 2022, des échanges par visioconférence seront organisés avec chaque porteur de préindication candidate. Puis, le groupe de travail piloté par la Haute Autorité de Santé (HAS) se réunira pour sélectionner les préindications retenues avant une validation définitive par le Comité Opérationnel (COMOP) du PFMG2025. Après diffusion des résultats définitifs, une réunion de lancement des nouvelles préindications sera organisée.

Le dossier de candidature permet de recueillir des éléments concernant deux types d’informations majeures :

• • la valeur ajoutée de l’analyse pangénomique par rapport aux pratiques actuelles (approche par panels de gènes ou autres) ;
  • des informations organisationnelles permettant d’évaluer la faisabilité d’utiliser à court terme (c’est-à-dire dès l’annonce des préindications priorisées) l’analyse pangénomique, en tenant compte des contraintes techniques.

Les préindications retenues ont vocation à être évaluées dans un deuxième temps par la HAS en vue de leur prise en charge financière. A cet effet, il est indispensable qu’un nombre suffisant de patients soit adressé aux LBM-FMG pour permettre le recueil des données nécessaires à cette évaluation. Le PFMG2025 accompagnera les préindications retenues pour accélérer et faciliter leur mise en œuvre.

Le Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG2025) s’inscrit dans un continuum soin-recherche et la réutilisation des données issues du soin pour des projets de recherche en est un des axes majeurs. Au-delà de sa vocation sanitaire première avec l’ambition de prendre en charge 50 000 patients chaque année, la réutilisation des données des patients ayant apporté leur consentement sera un atout majeur pour renforcer la compétitivité des équipes de recherche académique et des entreprises françaises et pour développer des collaborations internationales ambitieuses.

Parmi les outils développés dans le cadre du PFMG2025, le Collecteur Analyseur de Données (CAD) est amené à jouer un rôle central. Celui-ci a pour ambition de fournir une infrastructure de collecte des données génomiques et de mise à disposition de services sur les volets du soin et de la recherche. Totalement lié aux autres outils du PFMG2025, il sera alimenté par les laboratoires de séquençage (aujourd’hui les LBM-FMG AURAGEN et SeqOIA), et recevra également les données provenant des projets pilotes (MULTIPLI, DEFIDIAG, GLUCOGEN et POPGEN).

La réutilisation des données du PFMG2025 pour la recherche s’inscrit dans une dynamique de science ouverte. L’ouverture des données a vocation à être la plus large possible, tout en assurant leur sécurité et en respectant un certain nombre de critères scientifiques et éthiques définis par un groupe de travail dédié et validés par la gouvernance du PFMG2025.

Aujourd’hui, le Comité Scientifique et Ethique (CSE) du CAD se met en place. Il sera en charge de s’assurer, dès le mois de septembre 2021, que les projets de recherche ayant accès aux données respectent ces critères.  Une procédure a été rédigée dans ce cadre et le guichet d’accompagnement d’accès aux données du PFMG2025 vient d’ouvrir pour expliquer et faciliter les démarches. Des services complémentaires optionnels seront progressivement mis en place pendant la première année de fonctionnement du CAD, pour aider des chercheurs d’horizons diverses à monter leur projet, ou encore pour bénéficier le plus efficacement possible des ressources de calcul du CAD dans le cadre de projets populationnels larges et ambitieux.

Procédure d’accès aux données du CAD pour un projet de recherche

• Le porteur de projet demandant l’accès aux données du CAD sollicite le guichet d’accompagnement du PFMG2025 pour préparer un dossier de candidature : accompagnementCAD@aviesan.fr.
• Le porteur de projet dépose le dossier de candidature au secrétariat du CSE. Le CSE évalue la conformité du projet de recherche aux critères d’accès aux données. Il se réunit tous les mois et à l’issue d’une discussion collégiale, et peut rendre un avis favorable, favorable sous réserve de maturation du projet, ou défavorable.
• Le secrétariat du CAD transmet l’avis motivé du CSE au porteur de projet.
• En cas d’avis favorable sous réserve de maturation, le projet bénéficie d’un accompagnement méthodologique par les équipes du CAD afin d’obtenir un nouvel avis positif du CSE.
• Si un avis favorable est rendu par le CSE, les équipes du CAD organisent des échanges réguliers avec le porteur de projet pour établir un calendrier prévisionnel de l’accès aux données, tenant compte de la disponibilité des données au CAD, de l’importation de données complémentaires pour la réalisation du projet, du plan de charge du CAD et de la date de finalisation du dossier (obtention des financements et des autorisations réglementaires).
• Un accord de collaboration et les engagements du porteur de projet sont signés.
• Un espace sécurisé dédié est créé au sein du CAD, afin d’accéder aux données du PFMG2025.

D’ici la fin de l’année, l’infrastructure du CAD pourra donner accès aux premiers projets de recherche.

En janvier, les échanges individuels par préindication ont été l’occasion pour les coordonnateurs des FSMR et sociétés savantes d’exprimer leurs besoins en termes d’extensions de préindications.

12 des 14 demandes d’extensions de préindications soumises au comité opérationnel du PFMG ont été validées par ses membres en avril. Les fiches préindications ont été mises à jour pour prendre en compte l’élargissement des critères. Six préindications sont également amenées à changer de dénomination.

Les circuits de prescription restent identiques pour ces préindications, de nouveaux prescripteurs pouvant être ajoutés dans certains cas.

Le lancement d’une troisième campagne d’ouverture de nouvelles pré-indications est en cours de discussion avec les tutelles.

Chaque mois, les LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN transmettent un bilan d’activité à l’équipe de coordination du PFMG qui en fait une synthèse à l’échelle nationale.

A ce jour, la très grande majorité des préindications dans le champ des maladies rares et des cancers ont démarré leur activité. Selon l’avancement des inclusions dans le projet pilote DEFIDIAG dans les différents centres, la préindication déficience intellectuelle s’ouvre progressivement sur le territoire. Aujourd’hui, il est possible de prescrire un examen pangénomique dans le cadre de cette préindication dans les régions Île-de-France, Grand-Est, Occitanie, Bretagne, Hauts-de-France et en Outre mer.

Le PFMG se poursuit sur une très bonne dynamique de montée en charge de l’activité en ce début d’année 2021 par rapport à 2020 (+77%), à la fois pour les maladies rares (+80%) et les cancers (+74%).

En 2021 (de janvier à fin mai) :

• 2203 prescriptions ont été validées en RCP-FMG d’amont
  • 1734 pour des maladies rares
  • 437 pour des cancers
  • 32 pour de l’oncogénétique

• 1583 dossiers patients ont été séquencés
• 475 compte rendus ont été restitués aux prescripteurs pour les maladies rares et l’oncogénétique, et 447 en cancérologie. Au total, ce nombre a plus que quadruplé depuis la fin de l’année 2020 mais les efforts doivent encore être renforcés, en particulier dans le champ des maladies rares.

La présence des chargés de parcours génomique dans les services de maladies rares et la possibilité de faire appel à des interprétateurs externes aux laboratoires de séquençage AURAGEN et SeqOIA, contribuent à renforcer la dynamique de montée en charge du PFMG.

Les projets pilotes réalisés dans le cadre du Plan Français de Médecine Génomique (PFMG2025) visent à identifier et lever les verrous qui pourraient bloquer le déploiement d’un parcours de soin opérationnel et efficace.

Les sarcomes des tissus mous (STM) représentent 1% des cancers de l’adulte et 15% des cancers de l’enfant. Malgré un traitement locorégional bien conduit, 40% des patients vont développer une rechute métastatique. Les options de traitement sont alors limitées et la médiane de survie chez ces patients reste faible (entre 12 et 18 mois), sans amélioration depuis les années 1970. Des travaux récents ont mis en évidence que la réalisation d’un séquençage génétique pouvait permettre de mettre en évidence une altération génomique actionnable chez près de 50% des patients atteints de STM.

L’essai MULTISARC, est un essai clinique multicentrique randomisé de médecine génomique personnalisée incluant des patients atteints de STM métastatiques. Le schéma de l’étude inclut un séquençage de l’exome et du transcriptome, afin de pouvoir proposer un accès à des molécules ciblées à chaque patient présentant une altération ou une signature d’expression actionnable.

L’essai MULTISARC a pour objectif principal d’évaluer la faisabilité du séquençage de l’exome et du transcriptome chez des patients atteints de STM avancés. La faisabilité est définie comme étant la proportion de participants pour lesquels les résultats de séquençage sont interprétables, discutés en RCP (réunion de concertation multidisciplinaire) et transmis à l’investigateur dans un délai de 7 semaines suivant la réception des échantillons.

Cet essai permettra également de déterminer si le choix des traitements guidé par le séquençage génomique est une stratégie qui améliore la survie des patients. Ainsi, grâce à un partenariat public-privé avec 4 industriels, 10 thérapies ciblées sont disponibles en monothérapie ou en combinaison dans le cadre de sous-essais de phase II, dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité de la thérapie ciblée en terme de taux de non-progression à 6 mois. Les patients inclus dans le bras avec séquençage et pour lesquels il aura été mis en évidence une altération génomique ciblable par l’une des thérapies ciblées disponibles pourront en bénéficier. Les participants ayant été randomisés dans le bras sans séquençage pourront être inclus dans le bras avec séquençage après échec des traitements standards.

Grâce aux efforts de toutes les équipes impliquées depuis la mise en œuvre de l’étude en octobre 2019, 94 patients ont été randomisés dans les 14 centres ouverts aux inclusions, dont 47 patients sont randomisés dans le bras « avec séquençage ». Les échantillons de 43 patients ont été analysés. Parmi eux, 23 ont au moins une altération ciblable dans le cadre de l’essai, au sein desquels 6 d’entre eux ont terminé leur première ligne de traitement et ont donc ainsi pu être inclus par la suite dans un des sous-essais de phase II. Ci-après la courbe des inclusions et la répartition des centres ouverts (en rouge) ou des ouvertures prévues (en violet) montrant la couverture territoriale.

Article :

FMG2025 Workflow study group (Alliance nationale des sciences de la Vie et de la santé), et al. ; ESMO Open ; 2020

Le modèle de convention cadre relative à la participation d’interprétateurs à l’activité des LBM-FMG est finalisé. Les GCS* des LBM-FMG (SeqOIA et AURAGEN) signeront une convention avec les établissements de santé, afin de solliciter les praticiens recensés par le PFMG2025 en fonction de leurs besoins.

L’interprétation des données de STHD est un enjeu majeur du PFMG2025.

• En été 2020, une enquête visant à recenser les interprétateurs pour chaque pré-indication a été largement diffusée sur le territoire. Les résultats ont été transmis aux LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN, après avoir recueilli l’avis des porteurs de préindications et des sociétés savantes.

• En janvier 2021, un premier groupe de travail piloté par le Ministère de la santé (DGOS) a permis de définir les modalités de défraiement des interprétateurs. Le montant du défraiement a été calculé sur la base d’une médiane de temps passé : il est unique et fixé par dossier au coût d’une journée de CET d’un praticien hospitalier.

   

• En parallèle, un deuxième groupe de travail piloté par la DGOS a élaboré un modèle de convention permettant aux LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN de solliciter des experts en dehors du périmètre des GCS. Le modèle de convention a été validé en mars 2021.

La convention est strictement restreinte aux examens de biologie médicale effectués dans le cadre du PFMG2025. Les LBM-FMG pourront ainsi solliciter des praticiens pour participer à leurs activités, en accord avec l’établissement de santé dont ils relèvent.

Les LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN proposeront à cet effet des formations sur les outils d’interprétation et pourront octroyer l’habilitation aux experts formés.

Le référent désigné dans chaque établissement de santé contribuant aux activités du LBM-FMG sera l’interlocuteur privilégié avec le LBM-FMG.

*Groupement de Coopération Sanitaire, structure juridique des LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN

Les projets pilotes réalisés dans le cadre du Plan Français de Médecine Génomique (PFMG2025) visent à identifier et lever les verrous qui pourraient bloquer le déploiement d’un parcours de soin opérationnel et efficace.

La présence d’une déficience intellectuelle est l’une des raisons les plus fréquentes de recours à un bilan génétique médical. Elle est sous tendue par une grande hétérogénéité génétique correspondant à une myriade de maladies rares, qui complique l’identification de la cause chez un nouveau patient, première étape pour un suivi approprié et pour le conseil génétique.

Le projet pilote DEFIDIAG du PFGM2025 a pour hypothèse que le séquençage complet du génome pourrait permettre au moins un doublement du rendement du diagnostic moléculaire (de 30 à 60%) par rapport à la stratégie standard (ACPA, X-Fra, DI 44) et améliorer ainsi la prise en charge des patients atteints de déficience intellectuelle.

Son objectif :

Comparer le pourcentage de diagnostics moléculaires identifiés chez les patients déficients intellectuels* par une analyse de séquençage de génome (WGS) en trio (enfants et ses 2 parents) par rapport à la stratégie de référence française actuelle (ACPA, X-Fra, DI 44).

* Venant pour une première consultation de génétique et dont les échantillons d’ADN des parents sont disponibles.

Où en est l’essai DEFIDIAG ?

Grâce à l’implication forte des équipes participantes, 64% des inclusions ont été effectuées avec 821 familles inclues en 9 mois. Cela représente 2463 participants sur les 3825 attendus.

Côté séquençage, un peu plus de 1000 génomes ont été séquencés et préanalysés par le CNRGH dans le cadre du projet, l’analyse bioinformatique étant effectuée par les équipes de l’Institut Imagine. Les premiers rendus de résultats ont été effectués auprès des familles.

Pour permettre l’atteinte des objectifs d’ici l’automne, 3 nouveaux centres vont participer au projet et soutenir ainsi les inclusions : Angers, Grenoble et Reims.

Tous les généticiens, investigateurs, cliniciens, biologistes, informaticiens, spécialistes de recherche clinique et professionnels impliqués depuis 3 ans dans le projet DefiDiag ont été bouleversés de la mort brutale de leur collègue et ami, le professeur Thierry Frébourg. Ils lui dédient avec émotion ce projet qui lui tenait particulièrement à cœur, en hommage aux talents et qualités exceptionnels qu’il avait, là aussi, mis au service de ce grand programme national dont il était inspirateur et coordinateur.

Depuis 2016, la France s’est dotée d’un plan national, le plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG) visant à intégrer le séquençage du génome complet au parcours de soins des patients et disposant d’un fort potentiel pour développer la recherche ainsi qu’une filière nationale de la médecine génomique.

Le PFMG contribue à la mise en œuvre d’un accès équitable à la médecine génomique sur l’ensemble du territoire et à l’organisation d’un nouveau continuum soin-recherche, en s’appuyant sur 3 piliers indissociables :

• Un réseau de laboratoires de séquençage à très haut débit qui produit les données génomiques et les analyse pour les délivrer dans le cadre du parcours de soin ;
• Un centre d’analyse des données (le Collecteur Analyseur de Données) visant à permettre la réanalyse des données par les différents utilisateurs dans le cadre du soin mais aussi leur réutilisation dans de très nombreux domaines de la recherche ;
• Un centre d’innovation et d’expertise (CRefIX).

Les deux premiers laboratoires de séquençage à très haut débit, AURAGEN et SeqOIA, couvrent l’ensemble du territoire.

À ce jour, il est possible de prescrire un séquençage à très haut débit pour 61 pré-indications :

• 51 concernent les maladies rares
• 10 concernent les cancers et l’oncogénétique

Elles ont été retenues à l’issue d’une phase de validation effectuée par un groupe de travail piloté par la Haute Autorité de Santé.

Le PFMG s’organise autour du patient, depuis la prescription médicale d’un examen de séquençage du génome jusqu’à la restitution des résultats par le médecin prescripteur. Un parcours de soins générique a été défini et adapté aux spécificités de chacune des 61 pré-indications :

Pour sa mise en œuvre, le plan France médecine génomique 2025 intègre également des actions transversales de support, rassemblant de nombreux acteurs issus d’organismes de recherche, d’universités, d’établissements de santé, de ministères, d’agences sanitaires et des représentants de patients :

• Quatre projets pilotes pour lever les verrous rencontrés sur le parcours de soins : DEFIDIAG, MULTIPLI, POPGEN et GLUCOGEN;
• Des projets d’évaluation médico-économique de l’implantation de la médecine génomique dans la pratique médicale;
• La rédaction de fiches d’information pour les patients et de modèles de consentement adaptés à chaque situation.

Aujourd’hui, les deux premiers laboratoires de séquençage, AURAGEN, et SeqOIA, le CRefIX et les circuits de prescription sont opérationnels pour la grande majorité des 61 pré-indications dans le champ des maladies rares et des cancers.

En fin d’année 2020, 2855 prescriptions ont été validées en RCP-FMG d’amont :

• 2176 pour les maladies rares
• 86 pour l’oncogénétique
• 593 pour les cancers

1880 dossiers complets ont été reçus, dont 1279 dossiers ont été séquencés. Des comptes rendus ont été signés pour 214 d’entre eux, dont 81 pour les maladies rares et 133 pour les cancers.

Le travail réalisé par le PFMG au cours des deux dernières années pour organiser les parcours de soins dans le cadre d’une soixantaine de préindications se traduit par une très bonne dynamique de participation de patients au deuxième semestre 2020 (+97%), à la fois pour les maladies rares (+84%) et les cancers (+167%).

Les circuits en amont du séquençage à très haut débit sont organisés en lien avec les filières de santé maladies rares et les acteurs de la cancérologie. Les circuits en aval du séquençage à très haut débit sont aujourd’hui au cœur du travail du PFMG.

Le Plan National Maladies Rares 3 a financé le déploiement de 24 chargé.e.s de parcours génomique sur l’ensemble du territoire français afin de fluidifier le parcours génomique dans le champ des maladies rares. À ce jour, 11 chargé.e.s de parcours génomique sont recruté.e.s et 13 en cours de recrutement. Ils/elles ont pour mission de former et accompagner les prescripteurs à utiliser les logiciels de e-prescription SPICE et HYGEN, suivre et accompagner des RCP-FMG, et, de façon opérationnelle, faciliter les prescriptions (information au patient et à sa famille, signature du consentement, logistique d’envoi des prélèvement). La liste des chargé.e.s de parcours génomique et leur périmètre géographique d’activité est consultable sur le site internet en cliquant ici.

La collaboration étroite entre le Plan National Maladies Rares 3 (PNMR3) et le Plan France Médecine Génomique (PFMG) a permis de mettre en place une mesure permettant de faciliter les prescriptions et fluidifier les circuits en amont du séquençage des examens pangénomiques, Le PNMR3 finance 24 postes de chargés de parcours génomique déployés sur 21 sites hospitaliers différents, sièges de plateforme d’expertise maladies rares et ou de CRMR/CCMR, et sur l’ensemble du territoire français et des DROM. Pour une mise en place optimale du PFMG, le recrutement de chargés de parcours génomique est également envisagé pour les pré-indications dans le champ des cancers.

Quelles sont les missions du chargé de parcours génomique ?

1. Assister les cliniciens CRMR/CCMR qui prescrivent des séquençages de génome sur AURAGEN et SeqOIA dans le cadre des préindications maladies rares :

• Préparation des dossiers pour présentation aux Réunions de Concertation Pluridisciplinaire dédiées (RCP-FMG d’amont), avec notamment remplissage des fiches de RCP dédiées et du bilan de suivi des préindications;
• Participation aux RCP-FMG d’amont avec rédaction des comptes-rendus de RCP si besoin ;
• Saisie des dossiers de patients dans les outils de e-prescription en ligne (SPICE pour la plateforme SeqOIA et HYGEN pour la plateforme AURAGEN) ;
• Aide à la création des comptes prescripteurs dans les outils de e-prescription en ligne pour les cliniciens CRMR/CCMR ;
• Et saisie des indicateurs individuels (par patient) d’évaluation médico-économique des préindications dans l’outil dédié.

2. Pour les chargés de parcours génomique avec un diplôme de conseiller en génétique : consultations autonomes, sous la responsabilité d’un médecin généticien, pour informer les patients et recueillir leur du consentement éclairé.

3. Formation des cliniciens prescripteurs aux outils de prescription en ligne (SPICE pour le laboratoire SeqOIA et HYGEN pour le laboratoire AURAGEN) ;

4. Assistance à la mise en place du circuit des prélèvements sanguins jusqu’au lieu d’enlèvement par le transporteur dédié ;

5. Collaboration avec les équipes d’AURAGEN et SeqOIA pour faciliter les circuits et modalités de prescription.