DEFIDIAG, pour DEFicience Intellectuelle DIAGnostic, est le projet pilote Maladies Rares du Plan France Médecine Génomique 2025.
DEFIDIAG porte sur la déficience intellectuelle.
Le projet s’inscrivait également dans le cadre du 3ème Plan National Maladies Rares (2018-2022).
Parmi les maladies rares, la déficience intellectuelle est la première cause de consultation dans les centres génétiques pédiatriques. On estime à 1 à 3% la population souffrant d’un déficit intellectuel, ce qui concernerait environ un million de Français.es.
C’est une cause majeure d’errance diagnostique car des centaines de gènes sont impliqués dans la pathologie, ce qui complique l’identification des causes de la maladie, nécessaire pour adapter la prise en charge des patient.e.s et bénéficier d’un conseil génétique concernant les éventuels risques de transmission génétique utile à l’ensemble de la famille.
Les objectifs de l’étude :
L’objectif principal de cette recherche était de comparer le pourcentage de diagnostic issus l’analyse du génome (ensemble de notre matériel génétique) avec le pourcentage de diagnostic issue de la méthode d’analyse de référence qui reposait sur la recherche du syndrome de l’X-fragile, l’analyse des chromosomes et l’étude d’un groupe de 44 gènes connus pour être impliqués dans la déficience intellectuelle.
Cet objectif est accompagné d’autres objectifs tels qu’une étude d’impact qui avaient pour objectifs d’évaluer les conséquences financières, médicales et psychosociales associées à l’utilisation du génome en 1ère intention.
Ce projet multidisciplinaire, promu par l’Inserm, a impliqué des spécialistes de la génétique, de l’épidémiologie et de l’évaluation médico-économique.
1275 patient.e.s ainsi que leurs deux parents biologiques, soit plus de 3825 personnes ont accepté de participer à cette recherche.
Les retombées attendues pour les patient.e.s et la société :
Alors que la méthode de référence aboutit à un diagnostic chez 20% des patient.e.s, les professionnels espéraient atteindre un rendement diagnostique de 60% avec le séquençage du génome complet.
L’utilisation de l’analyse du génome en 1ère intention permettra à davantage de familles de connaitre plus rapidement les causes de la maladie, de bénéficier dans des délais raccourcis des soins appropriés et peut-être de prévenir l’apparition de complications spécifiques.
L’équipe du projet DEFIDIAG s’organise autour du Comité de pilotage du projet, de l’équipe projet et des centres participants.
Comité de pilotage :
- Christine BINQUET, Responsable de la méthodologie de Defidiag
- Jean-François DELEUZE, Responsable du séquençage de Defidiag, Directeur Scientifique de la Fondation Jean Dausset-CEPH et Directeur du CNRGH-IG-CEA. Il est le Responsable Scientifique du Labex GENMED
- Hélène DOLLFUS, Investigatrice coordinatrice du projet Defidiag, Professeure de génétique médicale, MD, Ph. Cheffe du département de génétique médicale et du centre Cargo/réseau national Sensgene et EU-ERN pour les maladies oculaires rares (hôpital universitaire de Strasbourg)
- Jean-Jacques KILADJIAN, Responsable du pôle recherche clinique, Inserm, Praticien hospitalièr hématologue.
- Delphine HERON, Investigatrice principale d’un centre d’investigation Defidiag, Responsable des Unités Fonctionnelles de Génétique clinique de l’AP-HP Sorbonne Université (Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière et hôpital Armand Trousseau), coordinatrice nationale du réseau des centres de référence Maladies rares «Déficiences Intellectuelles de causes rares».
- Catherine LEJEUNE, Responsable de la partie sciences humaines et sociales de Defidiag, Maître de Conférences en économie de la santé à l’UFR des sciences de santé de Dijon, associée au CIC-EC Inserm 1432 du CHU Dijon Bourgogne
- Stanislas LYONNET, Investigateur principal pour l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, Directeur de l’Institut des maladies génétiques Imagine, Pédiatre généticien à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, Professeur de génétique à l’Université de Paris
- Sylvie ODENT, Investigatrice principale d’un centre d’investigation Defidiag, Chef du Service de Génétique Médicale du CHU de Rennes, coordinatrice du centre de référence Maladies rares « Anomalies du Développement » CLAD-Ouest, coordinatrice médicale de la Plateforme d’expertise Maladies Rares de bretagne « Rares-Breizh », Université Rennes 1, UMR 6290 IGDR
- Laurence OLIVIER-FAIVRE, Investigatrice principale d’un centre d’investigation Defidiag, Chef du Centre de Génétique Médicale du CHU de Dijon, coordinatrice du centre de référence Maladies rares « Anomalies du Développement » CLAD-Est, animatrice de la filière de santé AnDDI-Rares
- Damien SANLAVILLE, Responsable d’un laboratoire de génétique Defidiag
- Caroline SCHLUTH-BOLARD, Coordinatrice des laboratoires de génétique impliqués dans le projet DEFIDIAG, Biologiste, responsable des laboratoires de diagnostic génétique des Hôpitaux universitaires de Strasbourg
Les soutiens académiques :
- Imagine :
- Labellisé IHU et Institut Carnot, Imagine est le premier centre de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques. Avec pour mission de les comprendre et les guérir, l’Institut rassemble, sur le campus de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, 1 000 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades.
- En savoir plus : www.institutimagine.org
- CNRGH :
- En savoir plus : https://jacob.cea.fr/drf/ifrancoisjacob/Pages/Departements/CNRGH.aspx
Les résultats :
L’étude DEFIDIAG a démontré, en conditions réelles de soins, la supériorité du séquençage du génome, notamment en trio, par rapport à la stratégie de référence pour le diagnostic de la déficience intellectuelle. Ces résultats soutiennent l’intégration du séquençage du génome dans le parcours de soins des maladies rares et renforcent la pertinence de son déploiement à l’échelle nationale.
- Résultats de rendements diagnostiques
Au total, 1 239 patients présentant une déficience intellectuelle ont été inclus dans l’étude. Parmi eux, 583 n’avaient jamais bénéficié d’exploration génétique préalable et 606 avaient déjà été explorés sans diagnostic établi.
Le rendement diagnostique de la stratégie de référence était de 17,3 %. Le séquençage du génome a permis d’augmenter significativement ce rendement, atteignant 41,9 % avec l’approche en trio (le patient et ses 2 parents).
Dans le sous-groupe de patients ayant bénéficié d’une comparaison directe entre les approches WGS-solo (WGSS) et WGS-trio (WGST), le rendement diagnostique était plus élevé avec le séquençage en trio qu’en mode solo.
Ces résultats ont été observés aussi bien chez les patients n’ayant jamais eu d’examen que chez ceux déjà eu d’examen mais sans diagnostic.
- Résultats du critère de jugement secondaire (données secondaires) à venir
- Résultats du critère de jugement secondaire d’efficience à venir
- Résultats du critère de jugement secondaire d’impact à venir
Pour aller plus loin :
- El Chehadeh S, Heide S, Quélin C, et al. Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study. Genome Med. 2025;17(1):110. Published 2025 Oct 3. doi:10.1186/s13073-025-01527-4
- Genome sequencing for the diagnosis of intellectual disability as a paradigm for rare diseases in the French healthcare setting: the prospective DEFIDIAG study (en anglais)
- Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study
- The Economic, Medical and Psychosocial Consequences of Whole Genome Sequencing for the Genetic Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study Protocol
- Le séquençage pour le diagnostic des déficiences intellectuelles
- Etude de cas : variants NUP85 hétérozygotes (en anglais)
- Etude de cas : variants faux-sens du CTR9 (en anglais)
- Valorisation des tests génétiques et génomiques en France : défis actuels et dernières données probantes (en anglais)
OÙ EN EST-ON ?
Le Pr Hélène DOLLFUS présentera en communication orale DEFIcience Intellectuelle DIAGnostic : Résultats préliminaires de l’étude nationale DEFIDIAG : démonstration de la pertinence du séquençage du génome en trio et en 1ère intention pour le diagnostic étiologique des déficiences intellectuelles
Le Dr Eléonore VIORA-DUPONT présentera en communication orale DEFIDIAG-DS : Comprendre les motivations des patients à accéder aux données secondaires pour mieux appréhender la gestion des données incidentes au sein du PFMG
Le Dr Eléonore VIORA-DUPONT Feedback from two major national French studies involving over 2,500 individuals on the issue of secondary findings from exome or genome sequencing
Un poster ayant pour titre « Coût de l’analyse du génome chez les patients atteints de déficience intellectuelle : une étude de micro-costing dans un contexte Français » sera présenté.
- Communication orale : Résultats préliminaires de l’étude nationale DEFIDIAG : démonstration de la pertinence du séquençage du génome en trio et en 1ère intention pour le diagnostic étiologique des déficiences intellectuelles.
- Poster : Attentes des parents vis-à-vis du séquençage du génome pour leur enfant atteint de déficience intellectuelle : une étude qualitative du projet pilote français DEFIDIAG.
- Poster : De FIND à DEFIDIAG-DS : Comment l’étude de l’impact du rendu de données secondaires aux patients/parents vient-elle nous guider dans la gestion des données incidentes ?
- Poster : Détection par séquençage haut débit du génome d’une translocation réciproque équilibrée de novo interrompant le gène RFX4 chez un patient atteint de déficience intellectuelle syndromique.
La 2nd réunion du comité scientifique comprenant des experts indépendants a eu lieu le 5 juillet 2022. Ce comité a pour objectif d’évaluer l’intégrité scientifique et éthique de la recherche et d’émettre des recommandations.
Le comité de pilotage de DEFIDIAG remercie vivement l’ensemble des experts pour le temps consacré et les recommandations émises.
Vous retrouverez ces articles sur le site de Defidiag ou dans les publications PFMG2025.
L’étude DEFIDIAG a été sélectionnée pour une communication orale aux 11èmes Assises de Génétique Humaine et Médicale le mardi 1er février 2022.
https://assises-genetique.org/
Tous les généticiens, investigateurs, cliniciens, biologistes, informaticiens, spécialistes de recherche clinique, personnes impliquées depuis 3 ans dans le projet DEFIDIAG s’associent à l’équipe de Rouen pour rendre hommage à Thierry Frébourg disparu le 13 mars 2021. Nous lui dédions avec émotion ce projet qui lui tenait particulièrement à coeur, en hommage aux talents et qualités exceptionnels qu’il avait, là aussi, mis au service de ce grand programme national dont il était inspirateur et coordinateur.
https://www.ffgh.net/images/stories/actu/Thierry_Frebourg_disparition.pdf
Selon l’avancement des inclusions dans le projet pilote DEFIDIAG dans les différents centres, la préindication déficience intellectuelle s’ouvre progressivement sur le territoire. Aujourd’hui, il est possible de prescrire un examen pangénomique dans le cadre de cette préindication dans les régions Île-de-France, Grand-Est, Occitanie, Bretagne, Hauts-de-France et en Outre mer.
Grâce à l’implication forte des équipes participantes, 64% des inclusions ont été effectuées avec 821 familles inclues en 9 mois. Cela représente 2463 participants sur les 3825 attendus.
Côté séquençage, un peu plus de 1000 génomes ont été séquencés et préanalysés par le CNRGH dans le cadre du projet, l’analyse bioinformatique étant effectuée par les équipes de l’Institut Imagine. Les premiers rendus de résultats ont été effectués auprès des familles.
Pour permettre l’atteinte des objectifs d’ici l’automne, 3 nouveaux centres vont participer au projet et soutenir ainsi les inclusions : Angers, Grenoble et Reims.
Le 1er patient a été inclus à Strasbourg en mars 2020 et 1275 patients seront inclus au total.
Les autorisations réglementaires de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et de la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL) et l’avis favorable du Comité de protection des personnes (CPP) ont été obtenus.