Deux enfants (un garçon, une fille) consultent pour retard des acquisitions et de croissance. Une notion de retard des acquisitions est également identifiée chez leur père.
Un séquençage de génome « en quatuor » est alors prescrit aux deux enfants atteints ainsi qu’à leurs parents avec pour première hypothèse diagnostique la transmission d’une maladie génétique par le père à ses deux enfants.
Le séquençage de génome en quatuor effectué par le LBM-FMG SeqOIA a retrouvé plus de 8 millions de variations ponctuelles et 50 000 variations de structure chromosomique, comparativement à la séquence de référence du génome humain.
L’analyse moléculaire effectuée a permis de retenir, parmi ces variations génétiques, celle(s) qui pourrai(en)t être en cause dans le phénotype observé. Au sein de cette famille, ce n’est pas une, mais deux maladies rares génétiques distinctes qui sont diagnostiquées :
- La première a pour origine une perte de matériel génétique située sur le bras long du chromosome 4, qui a été transmise du père à sa fille. Le gène ANKRD17 est impliqué. A peine quelques semaines plus tôt (juin 2021), une publication démontrait l’implication de ce gène dans le syndrome de Chopra-Amiel-Gordon. L’hypothèse initiale d’une maladie génétique transmise par le père est retenue.
- Toutefois, contrairement à ce qui pouvait être attendu, le fils n’est pas porteur de cette perte de matériel génétique. Chez lui, le retard des acquisitions et de croissance présente une autre cause. Il est porteur d’une variation génétique pathogène du gène HDAC8 responsable du syndrome de Cornelia de Lange. Le gène HDAC8 est localisé sur le chromosome X, cette variation n’est héritée de la mère, il s’agit d’une variation accidentelle.
Le séquençage du génome en quatuor a donc permis d’identifier les causes de deux maladies rares génétiques distincts chez ces deux enfants au sein d’une même famille, avec des modalités de transmission différentes.
Cet exemple illustre l’intérêt d’analyser le génome du ou des enfants atteints et de leurs parents. Il montre la puissance diagnostique du séquençage de génome, capable d’isoler, parmi des millions de variations génétiques, une ou plusieurs variations causales de nature différente ; capable de distinguer, au-delà des hypothèses diagnostiques, des maladies distinctes au sein d’une même famille ; capable de s’adapter, pratiquement en temps réel, à l’évolution des connaissances.
Dans les troubles du développement, la coexistence de deux maladies génétiques chez le même sujet ou bien dans la même famille représente environ 3 à 5% des cas.