Ataxies héréditaires du sujet jeune

Porté par : BRAIN-TEAM

Référents :

Clinicien(s) : Claire EWENCZYK

Biologiste(s): Anne-Laure FAURET, Eric LEGUERN

Présentation

Les ataxies cérébelleuses héréditaires sont caractérisées par l’apparition, chez l’enfant ou l’adulte, d’un syndrome cérébelleux progressif au premier plan, et d’une atrophie du cervelet à l’IRM cérébrale.

Environ 50% des ataxies héréditaires sont liées à une dizaine de gènes présentant des expansions nucléotidiques pathogènes dans des régions exoniques ou introniques, à tester en amont du séquençage très haut débit (STHD).

Les bases moléculaires des autres ataxies cérébelleuses héréditaires sont très nombreuses et hétérogènes, encore mal connues, avec à ce jour plus de 200 gènes impliqués, menant à des chevauchements avec d’autres catégories syndromiques (paraparésies spastiques, dystonies, leucodystrophies, ataxies congénitales, syndromes parkinsoniens, démences rares). Le STHD est la stratégie recommandée pour le diagnostic de ces formes génétiques rares et nombreuses.

Critères avant d'envisager une discussion en RCP

Pas de STHD proposé pour l’instant si :

Cas sporadique, début > 50 ans
Doute sur cause non génétique, phénotype d’AMS cérébelleuse possible ou probable

Cas sporadique de début <50 ans, ou forme familiale :

Examen clinique complet, IRM cérébrale avec séquence T2*/SWI et sagittales T1
Forme familiale dominante : tester SCA1,2,3,6,7,17, DRPLA avec SCA36 si début >35ans
Forme familiale récessive, liée à l’ X ou cas sporadique
- EMG, Biomarqueurs 1 : Vitamine E, alphaFP, albumine, Hexosaminidases, Acide phytanique, pristanique, AGTLC à jeun, homocystéine, cholestanol, Lyso SM509, CPK
- Analyse du gène FXN (Ataxie de Friedreich) sauf si atrophie cérébelleuse sévère
- Analyse du gène RFC1 si début >35 ans et ganglionopathie
- Analyse du gène FMR1 (syndrome FXTAS) si début autour de 50 ans

Attention : Des gènes dominants peuvent être de présentation sporadique :

Par expansion : précoce de l’enfant avec troubles oculomoteurs-SCA2; association à une rétinopathie-SCA7; début >50ans-SCA6
Autres SCA : pénétrance incomplète/expressivité variable

Envoi en Duos au minimum, en trios si possible (sauf *)

Prélever ≥ 1 autre atteint (tous ceux disponibles, privilégier les atteints éloignés) et/ou
Prélever ≥ 1 parent sain :
- Cas sporadiques: les deux parents si possible
- Apparenté sain (cousin premier degré..) : privilégier la branche « non à risque » ;
- Apparenté sain à risque : privilégier ceux d’âge > à l’âge de début de la pathologie chez le cas index

(Pénétrance incomplète et expressivité variable des pathologies : attention au risque de diagnostic présymptomatique non préparé chez une personne à risque)